Lucky Luke, der einsame Revolverheld, muss zusammenarbeiten mit Louise, einer furchtlosen jungen Frau, die auf der Suche nach ihrer Mutter ist, die als vermisst gilt. Zusammen müssen sie sich mit den Gefahren des Wilden Westens auseinandersetzen, sich mit alten Feinden, wie den Dalton Brüdern oder Billy The Kid, verbünden und dabei lernen sich gegenseitig auszuhalten. Da Lucky Luke sich mit einer Gefahr aus seiner Vergangenheit auseinandersetzen muss, könnte diese Reise noch schwieriger werden.